Formular de căutare

Pierderea in greutate fxr

Sistemul endocrin și boli metabolice Validarea țintei Abstract Boala hepatică grasă non-alcoolică NAFLD a devenit un factor predictiv al morții din cauza multor boli. Scopul acestei lucrări este de a examina mecanismele moleculare și rolurile funcționale ale modulării FXR prin analogi de avermectină în reglarea sindroamelor metabolice precum NAFLD.

Am constatat că printre analogii de avermectină studiați, analogii care se pot lega și activa FXR sunt eficienți în reglarea parametrilor metabolici testați, incluzând reducerea acumulării de lipide hepatice, scăderea nivelului de colesterol și a glucozei serice și îmbunătățirea sensibilității la insulină, într-o manieră dependentă de FXR. Mecanic, analogii de avermectină care interacționează cu FXR au prezentat caracteristici ca agoniști parțiali, cu proprietăți distinctive în modularea recrutării coregulatorilor.

Au fost de asemenea relevate caracteristicile structurale critice pentru analogii de avermectină pentru a se lega selectiv de FXR.

Mănâncă mult și totuși slăbește studiu a indicat faptul că, în plus față de activitatea antiparazitară, analogii de avermectină sunt promițători candidați la medicamente pentru a trata sindromul metabolismului, inclusiv NAFLD, vizând direct FXR. În plus, caracteristicile structurale care discrimină legarea selectivă a FXR de analogii de avermectină pot oferi o abordare sigură unică a medicamentelor de proiectare care vizează semnalizarea FXR.

Introducere Boala hepatică grasă non-alcoolică NAFLDcauzată de acumularea unor cantități anormale de grăsime în ficat, pierderea in greutate fxr datorită consumului excesiv de alcool, a apărut ca o tulburare metabolică gravă. Pacienții cu NAFLD prezintă o varietate de disfuncții hepatice, variind de la acumularea anormală de trigliceride în hepatocite steatoză până la steatohepatită steatohepatită non-alcoolică, NASH cu fibroză, care poate evolua până la ciroză și carcinom hepatocelular 1, 2.

Steatoza hepatică este prezentă la până la o treime din adulții din țările dezvoltate, inclusiv în creșterea tinerilor, contribuind direct la multe boli hepatice 2, 3.

Aici arătăm că tempolul modifică microbiomul intestinal prin reducerea preferențială a genului Lactobacillus și a activității sale de hidrolază a sării biliare BSH care duce la acumularea acidului tauro-β-muricholic intestinal T-β-MCA. T-β-MCA este un antagonist al receptorului nuclear farnesoid X FXRcare este implicat în reglarea metabolismului acidului biliar, lipidelor și glucozei. Nivelurile sale crescute în timpul tratamentului cu tempol inhibă semnalizarea FXR în intestin.

De exemplu, insuficiența hepatică indusă de NAFLD este o indicație principală pentru transplantul de ficat 4. Mai mult, NAFLD a devenit un factor predictiv semnificativ al morții din cauza bolilor cardiovasculare, precum și a apariției diabetului de tip 2 și a bolilor renale cronice 5, 6. Din păcate, o intervenție farmacologică limitată specifică pentru NAFLD este disponibilă pentru controlul și tratamentul eficient al acestei tulburări metabolice.

Receptorul nuclear al acidului biliar, receptorul farnesoid X FXRjoacă roluri critice în menținerea homeostaziei acizilor biliari, lipidelor și glucozei, precum și în reglarea inflamației și a cancerului 7, 8, 9. FXR este foarte exprimat în ficat, intestin, rinichi și glanda suprarenală 7. În plus, eliminarea FXR la șoareci a provocat steatoză hepatică și hiperlipidemie, care ar putea fi îmbunătățite eficient prin supraexpresie sau activarea FXR 14, 15, 16, Tratamentul cu liganzi FXR, fie prin injecție intraperitoneală ip sau administrare orală, poate reduce nivelul trigliceridelor în țesutul hepatic, ducând la ameliorarea acumulării de grăsime în ficat 15, 16, 19, 20, sugerând efectele terapeutice ale agoniștilor FXR în NAFLD.

Un ligament natural FXR, acid chenodeoxicolic CDCAa fost utilizat pentru a trata calculii biliari ai colesterolului la om și trebuie administrat cel puțin o jumătate de an. Cu toate acestea, a fost raportată o dietă bogată în CDCA care induce hipertrofie hepatică la șoareci Administrarea unui ligand sintetic, GW, a avut ca rezultat creșterea în greutate și acumularea de grăsime la șoarecii 22 și chiar leziuni hepatobiliare la medaka eleutheroembryo Avemectinele sunt o serie de derivați de lactonă macrociclică cu 16 membri, generate ca produse de fermentare de către un actinomicet de sol Streptomyces avermitilis În plus, au existat alte două tipuri de lactone macrociclice, moxidectina Cydectin®care este un derivat semisintetic al lactonei milbemicină macrociclice Interceptor® sau Sentinel® produs de actinomicetul solului Streptomyces cyanogriseus Moxidectina și milbemicina au fost folosite pentru a ucide paraziții ca alternative la avermectine În pierd in greutate, dar nu inci nostru anterior, am constatat că ivermectina a scăzut nivelul seric al glucozei și colesterolului la șoarecii diabetici, prin legarea și activarea receptorului nuclear FXR cu afinitate ridicată și selectivitate În prezentul studiu, am explorat în continuare efectele pierderea in greutate fxr ale ivermectinei în tratarea tulburărilor metabolice și a mecanismului de bază.

pierderea in greutate fxr

În concordanță cu efectele sale în reglarea glucozei și a colesterolului, tratamentul cu ivermectină a redus efectiv acumularea de grăsime la șoarecii diabetici.

În continuare, am evaluat dacă alți analogi ai avermectinei, de asemenea ca medicamente antiparazitare, au efecte similare cu ivermectina.

Interesant este că potența analogilor de avermectină în reglarea metabolismului se corelează cu capacitățile lor de legare a FXR și numai analogii pierderea pierderea in greutate fxr greutate fxr pot lega și activa FXR au redus acumularea de grăsime la nivelul ficatului de șoareci. Studiile mecanice au relevat în continuare că analogii de avermectină care interacționează cu FXR au prezentat caracteristici ca agoniști parțiali, ceea ce permite recrutarea diferențială atât a coactivatorilor cât și a compresoarelor.

Rezultate Analogii de Avermectină au capacități disparate în reducerea acumulării de lipide la șoareci În studiul nostru anterior, am constatat că ivermectina medicamentului antiparazitar poate viza FXR-ul mamiferului pentru a regla metabolismul colesterolului și al glucozei, ceea ce ne face să ne întrebăm dacă acest ligand antiparazitar unic FXR are efecte terapeutice asupra NAFLD prin reglarea metabolismului lipidic și dacă alte analogi macrociclice ale lactonei au efecte similare asupra metabolismului.

Ivermectina împreună cu abamectina, doramectina, eprinomectina și moxidectina selectate dintre avermectine și, respectiv, milbemycins Fig. Șoarecii de sex masculin de vârstă de 10 săptămâni au fost hrăniți cu dieta bogată în grăsimi și injectați intraperitoneal ip o dată pe zi cu vehicul, GW și compuși menționați mai sus.

pierderea in greutate fxr

Remarcabil, ficatele de șoareci tratate cu ivermectină, doramectină și abamectină au arătat țesut roșu mult mai proaspăt Fig. În schimb, culoarea hepatică a șoarecilor tratați cu vehicul, eprinomectină și moxidectină a fost alb grasă, în timp ce ficatele șoarecilor tratate cu GW au arătat puțin roșu proaspăt. Examinarea histologică a secțiunilor hepatice obținute de la șoarecii KK-Ay tratate cu vehiculul a arătat existența extinsă a vacuolării veziculare hepatocitare, în timp ce GW a redus ușor lipida hepatică.

Cu toate acestea, tratamentul cu ivermectină, doramectină și abamectină inversează aproape complet ficatul de la steatoza hepatică la șoarecii diabetici cu acumularea lipidică hepatică dispărută și o structură compactă strânsă a celulelor hepatice.

pierderea in greutate fxr

În schimb, vacuolarea hepatocelulară a fost similară sau mai gravă la ficat tratat cu moxidectină și eprinomectină, comparativ cu controlul vehiculului. Pentru a pierderea in greutate fxr în continuare acumularea de lipide, am efectuat colorarea de roșu de ulei O a secțiunilor de ficat înghețate Fig.

După cum era de așteptat, secțiunile hepatice de la șoarecii tratate cu vehiculul au arătat acumulări abundente de lipide, în special conținând multe picături mari de lipide.

Tratamentul GW a pierderea in greutate fxr ușor acumularea lipidelor, în timp ce secțiunile hepatice de la șoareci tratate cu ivermectină, abamectină și doramectină au redus dramatic acumularea de lipide, unde picăturile mari de lipide au dispărut aproape.

În schimb, acumularea de lipide a fost similară cu controlul vehiculului în secțiuni hepatice ale șoarecilor tratate cu moxidectină și eprinomectină. Imagine completă a Morfologia hepatică a șoarecilor.

Imagine completă Efectele analogilor de avermectină asupra diferiților parametri metabolici sunt corelate cu histologia hepatică Nivelurile de trigliceride din țesuturile hepatice detectate prin testul de kit chimic au prezentat, de asemenea, aceleași rezultate cu acele secțiuni hepatice Fig.

Deoarece hipertrigliceridemia și hipercolesterolemia sunt în strânsă legătură cu steatoza hepatică și ateroscleroza 29, am testat, de asemenea, nivelul seric al trigliceridelor și al colesterolului la șoareci tratate cu compuși. Rezultatele au arătat că tratamentul cu ivermectină, doramectină și abamectină a scăzut semnificativ nivelul trigliceridelor și colesterolului seric, dar tratamentul cu eprinomectină și moxidectină nu Fig.

Obezitatea poate induce o creștere a glucozei din sânge, ducând la diabetul de tip II cu rezistență la insulină care poate duce și la NAFLD prin inducerea acumulării de grăsime hepatică 30, Tratamentul cu doramectină și abamectină în mod impresionant a îmbunătățit semnificativ toleranța pierderea in greutate fxr glucoză și sensibilitatea la insulină a șoarecilor KK-Ay Fig. Imagine completă Acumularea trigliceridelor se datorează dezechilibrului dintre sinteza trigliceridelor și clearance.

O genă cheie care controlează lipogeneza hepatică este proteina de legare a elementelor de reglare a sterolului SREBP-1ca cărei reglare a fost implicată în apariția steatozei hepatice 32, 33, posibil prin îmbunătățirea suplimentară a expresiei genelor lipogenezei din aval precum stearoil CoA desaturaza-1 SCD1 Cu toate acestea, tratamentul cu eprinomectină și moxidectină nu a prezentat aceste reglementări.

Cele mai bune 8 exerciții pentru pierderea în greutate

S1 suplimentarăun factor de transcripție legat de proliferarea celulelor hepatice Interesant este faptul că factorul 15 de creștere a fibroblastului enteric FGF15care se arată că beneficiază steatoza hepatică 36, a fost, de asemenea, indus de liganzii avermectinelor FXR din pierderea in greutate fxr Fig. Suplimentară Fig. Modelul de expresie genică la șoarecii KK-Ay a explicat în continuare mecanismul molecular de bază pentru reducerea acumulării de lipide de către diferiții analogi macrociclici ai lactonei Fig.

În rezumat, printre analogii de avermectină testați, ivermectina, doramectina și abamectina, dar nu și eprinomectina și moxidectina, pot reduce eficient acumularea de lipide hepatice la șoareci, sugerând că există proprietăți distincte în analogii de avermectină, provocând puterea lor dispare în reglarea metabolismului. Potența analogilor de avermectină în reglarea metabolismului se corelează cu capacitățile lor de legare FXR Pentru a investiga mecanismul molecular al diferiților analogi de avermectină în metabolismul de reglare diferențială la șoareci, am testat afinitatea de legare a acestor analogi cu FXR.

Pe baza caracteristicilor că liganzii induc receptorul nuclear să recruteze cofactorii 37, am folosit domeniul său de legare a ligandului FXR LBDexprimat și purificat de BL21 DE3 și de peptide de coactivator etichetat cu pierderea in greutate fxr, inclusiv coactivator de receptori steroizi SRC 1— 2 și SRC2—3, pentru a efectua testul AlphaScreen. Interesant este că datele au arătat că ivermectina, doramectina și abamectina, analogi care au redus acumularea lipidelor la nivelul șoarecilor, au promovat puternic recrutarea coactivatorilor de către FXR Fig.

Întrucât liganzii pot regla activitatea transcripțională a receptorilor nucleari prin legarea în buzunarul lor de legare a ligandului, am efectuat testul raportator bazat pe celule pentru a valida rezultatele de la AlphaScreen.

Eprinomectina și moxidectina nu au reușit să activeze activitatea transcripțională a FXR Fig. Similar cu ivermectina 28, doramectina și abamectina au activat selectiv activitatea transcripțională a FXR folosind un reporter EcRE, cu activitate mai slabă decât GW, dar nu au avut un impact substanțial asupra altor receptori nucleari testați Fig.

S3 suplimentară.

  • Pe aceasi tema: dieta slabit kilograme in plus slabire sport obezitate calorii fructe insomnie alimentatie Anca Serea 38 de ani este însărcinată pentru a şasea oară şi îi va dărui lui Adrian Sînă 42 de ani cel de-al patrulea copil.
  • Despre nutritie Ai depus multe eforturi pentru a slabi — ai adoptat o alimentatie hipocalorica si ai facut multa miscare, iar cand au aparut rezultatele, te-ai simtit mai bine.
  • De ce la un moment dat nu mai scad in greutate? | sudstil.ro
  • Pierderea in greutate poate fi stimulata de pana la cinci ori printr-o noua tehnica | Medlife
  • Cele mai bune 8 exerciții pentru pierderea în greutate - My Body Guide

Se raportează că antagonistul LXRα poate atenua ficatul gras nealcoolic indus de dieta bogată în grăsimi Pentru a testa dacă avermectinele reglează metabolismul prin țintirea LXR-urilor ca antagoniști, am efectuat un test reporter competitiv.

Rezultatele au arătat că avermectinele nu au avut efecte semnificative asupra activităților transcripționale ale LXRs stimulate de T Fig. S4 suplimentarădemonstrând că avermectinele nu sunt antagoniști ai LXRs.

Valorile sunt mijloacele ± SEM ale trei experimente independente.

Adevarul este ca sifon contribuie la pierderea in greutate

Imagine completă Între timp, afinitățile de legare ale acestor analogi la FXR au fost, de asemenea, detectate de AlphaScreen și testele reporterului într-o manieră curbă a dozei Fig. În testul AlphaScreen Fig. În analiza reporterului Fig. Aceste rezultate au indicat că doramectina și abamectina, dar nu moxidectina și eprinomectina, sunt agoniști parțiali pentru FXR, corelându-se foarte bine cu funcțiile acestor compuși în reducerea acumulării de grăsime hepatică la șoareci.

Profilarea peptidelor este un instrument puternic pentru detectarea proprietăților conformaționale ligand-dependente ale LBD-urilor receptorului nuclear și corelarea receptorilor de legătură cu funcțiile liganzilor receptorilor nucleari 40, De exemplu, profilarea peptidică este deosebit de utilă pentru a discerne diferențele de conformație ale receptorului de estrogen ER ca răspuns la legarea agoniștilor, antagoniștilor și SERM-urilor modulatori ER selectivi Pentru a regimul de ardere a grăsimilor dacă există o diferență conformațională a FXR cu diferiți analogi de avermectină, am efectuat experimente cu profil peptidic folosind un panou de 16 peptide nemarcate, selectate atât din coactivatori cât și din compresoarele core, pentru a concura legarea celui de-al treilea motiv LXXLL al SRC2 SRC la FXR ca răspuns la legarea analogilor de avermectină Fig.

Rezultatul a relevat faptul că FXR legat de doramectină sau abamectină are profiluri peptidice identice cu ivermectina Fig. Rezultatele noastre sugerează o natură agonistă parțială a analogilor de avermectină cu proprietăți unice în modularea recrutării coregulatorilor. Secvențele de peptide utilizate în testele AlphaScreen sunt cele descrise anterior Imagine completă Efectele terapeutice ale analogilor de avermectină pentru reducerea acumulării de lipide depind de FXR Pentru a reafirma că funcția analogilor de avermectină asupra metabolismului lipidic este prin țintirea directă pierderea in greutate fxr semnalizării FXR, am folosit șoareci de tip sălbatic și hpai de slăbit de eliminare a genei FXR, ambii alimentați cu o dietă bogată în grăsimi, pentru a studia dependența de FXR a efectelor fiziologice ale acestor analogi de avermectină.

După cum se arată în Fig. În comparație cu șoarecii de tip sălbatic de control al vehiculului, tratamentul cu ivermectină, abamectină sau doramectină a redus semnificativ cantitatea de lipide fără a afecta aportul alimentar Fig. În schimb, nu s-au observat aproape diferențe la șoarecii nuli FXR tratate cu fiecare dintre acești compuși, demonstrând că FXR a fost necesar pentru acești compuși pentru a reduce acumularea de lipide la ficatul de șoareci.

Datele din testul kitului chimic au dovedit suplimentar că acești compuși au scăzut semnificativ nivelul semnificativ pierderea in greutate fxr trigliceridelor la șoarecii de tip sălbatic, dar nu și la șoarecii nul FXR, chiar dacă nivelul trigliceridelor a fost mult mai mare decât cel al șoarecilor de tip sălbatic Fig.

În plus, tratamentul cu toți cei trei arderea grăsimilor mitocondrii a scăzut, de asemenea, nivelul seric al trigliceridelor de șoareci în mod dependent de FXR Fig.

Similar cu ivermectina, tratamentul cu doramectină sau abamectină a scăzut și nivelul colesterolului seric și al glucozei într-un mod dependent de FXR Fig. S5 suplimentară. Aceste rezultate au demonstrat că efectele terapeutice ale analogilor avermectinei pentru reglarea metabolismului, incluzând metabolismul lipidelor, colesterolului și glucozei, sunt dependente de receptorul nuclear FXR.

Imagine completă Baza structurală pierderea in greutate fxr legarea selectivă a analogilor de avermectină cu FXR Așa cum se arată în Fig. Doramectina diferă de abamectina din grupa R1 cu o grupare ciclohexan. Conform structurii noastre de cristale de raze X publicate anterior PDB ID: chestii care să te ajute să slăbești 28, ivermectina se ancorează în domeniul de legare a ligandului LBD al FXR, în principal prin interacțiuni hidrofobe cu reziduurile de aminoacizi lipofile și două interacțiuni ale legăturii de hidrogen cu oxigenul carbonil pe lanțul principal al Arg pierderea in greutate fxr oxigenul carbonil amidic de pe lanțul lateral al Asn, respectiv Fig.

Din modelele structurale de andocare din Fig. Grupul ciclohexan al doramectinei din grupa R1 se află pierderea in greutate fxr centrul spațios al buzunarului de legare a ligandului și este, de asemenea, hidrofob similar cu ivermectina, care nu afectează și legarea sa la FXR Fig. Pentru eprinomectină, în ciuda faptului că partea principală a eprinomectinei se potrivește bine în buzunarul de legare a ligandului, grupa de acetamidă deplasată are mai multe efecte adverse asupra legării sale în buzunarul de legare a ligandului hidrofob.

Crește polaritatea ligandului și a grupei acetamidă a eprinomectinei interferează cu lanțul lateral al Asn și Arg, sau chiar cu întreaga helix3 și bucla dintre helix1 și helix2, ceea ce duce la întreruperea legăturii de hidrogen cu amida carbonil oxigen pe lanțul principal al Arg În ceea ce privește moxidectina, pierderea grupului voluminos de heterociclu duce la interacțiuni hidrofobe insuficiente, ceea ce face dificilă fixarea bine în buzunarul hidrofob al FXR.

Dreapta: reprezentarea schematică a interacțiunilor dintre analogii FXR și avermectină.

pierderea in greutate fxr

Legăturile de hidrogen sunt indicate prin săgeți de la donatorii de protoni la acceptoare. Imagine completă Pentru a valida rolurile reziduurilor de buzunar în legarea lactonelor macrociclice și activarea FXR, am mutat câteva reziduuri cheie de FXR care contactează diferite grupuri de doramectină și abamectină și am testat activitatea transcripțională a acestor FXR mutate ca răspuns la compușii din testele raportorului pe bază de celule.

pierderea in greutate fxr

Așa cum se arată în Fig. Așa cum era de așteptat, această mutație a eliminat activitatea transcripțională a FXR prin doramectină, abamectină, ivermectină și, de asemenea, GW Fig. Mutația RM trebuia să consolideze interacțiunile hidrofobe prin deplasarea reziduului corespunzător de arginină polară la o metionină hidrofobă Fig. În consecință, această mutație a mărit capacitatea de a fi activată de liganzii avermectinei Fig.

Pentru mutația HF, cum poate slăbi acasă corespunzător de histidină cu un lanț lateral al grupului imidazol a fost înlocuit cu fenilalanina nepolară cu un lanț lateral al inelului benzenic Fig.

În același mod, această mutație a crescut răspunsul activității FXR la doramectină și abamectină datorită consolidării interacțiunilor hidrofobe Fig. În consecință, acest mutant a pierderea in greutate fxr activitatea transcripțională FXR mediată de avermectine, dar a păstrat capacitatea de a fi activat prin GW Fig. Luate împreună, analiza noastră mutagenă a arătat rezultate distincte privind activarea FXR de către diferite avermectine și GW, evidențiind rolurile diferențiale ale reziduurilor de buzunar FXR în recunoașterea diferiților liganzi.

Reziduurile selectate importante pentru interacțiunea ligandului sunt prezentate în reprezentarea bățului cu tipul sălbatic și mutantul în alb și respectiv albastru. Legăturile de hidrogen sunt prezentate cu săgeți. Interacțiunile hidrofobe potențiale, dacă mutațiile corespunzătoare sunt făcute așa cum este indicat la litera esunt prezentate în linii punctate.

Imagine completă Discuţie Avermectinele sunt principalele medicamente antiparazitare pe piața mondială.

Pierderea in greutate poate fi stimulata de pana la cinci ori printr-o noua tehnica

Datorită eficacității excelente și a nevoilor uriașe ale pieței, o serie de analogi au fost semi-sintetizați pe baza avermectinei Milbemicinele, legate chimic de avermectine, sunt un grup de macrolide cu un timp de înjumătățire mai mare decât avermectinele Aceste medicamente antiparazitare împărtășesc mecanisme similare de acțiune prin blocarea sistemelor nervoase ale paraziților prin legarea receptorului de acid gamma-aminobutiric GABAceea ce duce la moartea paraziților în cele din urmă 26, 42, Spre deosebire de distribuția la joncțiunile neuromusculare și a cordoanelor ventrale centrale în nematode, receptorii GABA se găsesc în principal în creierul mamiferelor.

Avermectinele și milbemicinele nu sunt capabile să treacă bariera sânge-creier la mamifere în doze terapeutice, ceea ce asigură siguranța utilizării lor la mamifere 26, În ultimul nostru studiu, am descoperit un receptor specific pentru ivermectină cu afinitate ridicată și selectivitate la mamifere Prin legarea cu receptorul nuclear FXR, tratamentul cu ivermectină a scăzut nivelul seric al glucozei și al colesterolului la șoarecii diabetici.

Deoarece analogii avermectinei au o relație structurală strânsă cu ivermectina, această constatare ridică întrebarea dacă cum să slăbești acum analogii avermectinei pot regla metabolismul. Având în vedere rolurile cruciale ale FXR în metabolismul lipidelor, ne-am concentrat pe studiul efectelor terapeutice ale ivermectinei asupra NAFLD în acest studiu. Pentru a explora mecanismele de acțiune ale ivermectinei și mai multe opțiuni pentru intervenția farmacologică, pierderea in greutate fxr continuat investigațiile noastre asupra analogilor de avermectină prin selectarea abamectinei, doramectinei și eprinomectinei dintre avermectine și a moxidectinei din milbemicine.

Studiul nostru indică faptul că ivermectina are efecte benefice remarcabile asupra acumulării lipidelor hepatice, dar nu toate lactonele macrociclice selectate au avut efecte similare cu ivermectina.

pierderea in greutate fxr

Dintre analogii selectați, tratamentul cu eprinomectină pierderea in greutate fxr moxidectină pierderea in greutate fxr a arătat niciun efect terapeutic asupra șoarecilor KK-Ay hrăniți cu alimente bogate în obezitate și diabet. Doramectina și abamectina au prezentat efecte excelente similare ivermectinei asupra simptomelor tipice ale NAFLD. De asemenea, au scăzut nivelul trigliceridelor și colesterolului seric, precum și a nivelului seric al glucozei și îmbunătățirea sensibilității la insulină.

Mai important, aceste funcții ale celor trei avermectine erau dependente de receptorul nuclear FXR, deoarece nu au reușit niciun efect de îmbunătățire asupra simptomelor menționate la șoarecii cu deficiență de FXR. Studiile mecanice au oferit un indiciu clar pentru funcțiile disparate dintre diferiți analogi de avermectină.

Doramectina și abamectina, la fel ca ivermectina, au indus FXR să recruteze cofactori și au activat activitatea transcripțională FXR. În schimb, eprinomectina și moxidectina nu au indus recrutarea niciunui cofactori incluzând coactivatorii și corepresoarele la FXR sau afectează activitatea transcripțională a FXR. Am dezvăluit în continuare doramectină, abamectină și ivermectină ca agoniști parțiali ai FXR, care pot oferi un mecanism molecular pentru proprietățile unice ale acestor liganzi FXR antiparazitari.

În primul rând, capacitatea pentru activitatea transcripțională a FXR de către acești compuși a fost mai slabă decât agonistul complet, GW Cel mai important, acestea pot induce recrutarea corepressor NCoR-2, care este diferit de agoniști deplini, cum ar fi GW Agoniștii parțiali au fost, de asemenea, raportați pentru a promova recrutarea corepresoarelor în alți receptori nucleari 44, În consecință, ligamele FXR avermectine din acest studiu au fost caracterizate ca agoniști parțiali, diferiți de agonistul sau antagonistul clasic complet.